Симтузумаб – это моноклональное антитело, блокирующее LOXL2, которое в настоящее время разрабатывается Gilead для лечения НАСГ, цирроза и прогрессирующего фиброза печени, а также различных типов рака. LOXL2 – это протеаза, которая модифицирует внеклеточный матрикс, способствуя перекрестному связыванию коллагеновых волокон, и, как полагают, играет важную роль в прогрессировании фиброза. На сегодняшний день два испытания фазы II симтузумаба не увенчались успехом (при раке поджелудочной железы и колоректальном раке), а остальные три еще предстоит изучить.

Эмрикасан – необратимый ингибитор панкаспазы, который может снижать активность каспаз для улучшения воспалительной среды и ингибировать активацию звездчатых клеток. Агонисты ГПП-1R, лираглутид и семаглутид, используемые в терапии сахарного диабета, могут ингибировать образование внеклеточного матрикса и снижать воспалительную реакцию печени и процесс фиброза миокарда, почек и печени. Белапектин – антагонист галектина-3, который может уменьшать фиброз печени и портальную гипертензию у крыс и, как было установлено в исследовании фазы I, безопасен и хорошо переносим. Антагонист CCR2/5, ценикривирок, может замедлять фиброз печени, ингибируя воспаление. Он не только эффективен при раннем фиброзе печени, но и пригоден для поддерживающего лечения у пациентов с прогрессирующим фиброзом. Пентоксифиллин, производное метилксантина, – неспецифический ингибитор фосфодиэстеразы, который может повышать внутриклеточную концентрацию цАМФ и играет роль противофибротического средства, ингибируя выработку ФНО-α. Существующие клинические данные показывают, что пентоксифиллин в сочетании с кортикостероидами может снизить риск смерти при тяжелом алкогольном гепатите, однако конкретный механизм действия пентоксифиллина до сих пор неясен.

Пирфенидон обладает широким спектром антифиброзного эффекта, был одобрен FDA в 2008 году, и это первый препарат, продемонстрировавший некоторую эффективность при идиопатическом фиброзе легких. Механизм действия пирфенидона может быть связан с уменьшением путей передачи сигнала, индуцированных TGF-β. В настоящее время данные получены в ходе испытаний с небольшими выборками, а потому по-прежнему необходимы крупномасштабные клинические испытания.

Сорафениб – пероральный ингибитор множественных киназ и новый препарат для химиотерапии со множественной мишенью. Сорафениб в основном действует путем ингибирования пролиферации опухолевых клеток, ингибирования ангиогенеза и стимулирования апоптоза опухолевых клеток. Клинически сорафениб в основном используется для лечения запущенных злокачественных опухолей, в частности рака печени. Препарат может подавлять VEGFR-2 и PDGF-β, выступая ингибитором тирозиновых протеинкиназ и уменьшая тем самым фиброз печени.

Таким образом, сегодня разработка лекарств, специфичных для фиброза печени, все еще находится в зачаточном состоянии. Кроме того, большинство лекарств все еще на стадии экспериментов на животных или клинических испытаний и имеют различные недостатки, включая отсутствие данных о хронической токсичности и фармакокинетических исследованиях.

Возникновение и развитие фиброза печени – сложный процесс со многими факторами и этапами.

Отдельные препараты часто вызывают очевидные побочные реакции из-за больших доз, лекарственных целей и других факторов, а цены на них высоки. Вероятно, комбинирование лекарств даст дополнительные преимущества повышения эффективности и снижения токсичности в клинических исследованиях, а многоцелевые препараты против фиброза печени станут важным направлением будущих исследований и разработок лекарственных средств.

FAQ по циррозу печени

Как долго живут с циррозом?

Получив диагноз, пациент часто напуган ближайшей гибелью. Но не стоит поддаваться страху – нужно взглянуть на статистику и обратить внимание на возможные пути улучшения состояния печени. В среднем человек с компенсированным циррозом имеет продолжительность жизни 11–12 лет. Декомпенсированный цирроз сокращает этот период до 1,5–3 лет. Конечно, эти данные варьируются в зависимости от того, можно ли повлиять на причину, которая губит печень.

Как лечится цирроз?

Кардинальное лечение – это замена погибших клеток новыми, то есть пересадка полностью новой печени (от трупного донора, что чаще всего и происходит) или части от родственного донора с той же группой крови (например, от мамы своему малышу).

Первая трансплантация печени не имела большого успеха. В 1963 году, когда доктор Томас Э. Старзл выполнил первую трансплантацию печени человека в Медицинской школе Университета Колорадо, успех был ограничен в связи со сложностью подбора препаратов, препятствующих отторжению органа, и ни один пациент не прожил более нескольких недель. Только четыре года спустя благодаря иммуносупрессивным препаратам была выполнена первая успешная трансплантация печени.

Конечно, не всем и не всегда нужна пересадка печени. Существуют определенные оценки необходимости пересадки, наиболее часто используемая из них – это оценка MELD и ее модификации. Основные параметры: находится ли пациент на гемодиализе, а также уровень в сыворотке крови общего билирубина, креатинина и МНО (ключевые анализы для определения прогноза). Набор 14 и более баллов служит показанием к консультации трансплантолога, так как ожидаемая смертность составляет 6 % уже в ближайшие три месяца. С увеличением количества баллов шанс погибнуть от печеночной недостаточности значительно возрастает.

Какие лекарства помогают при циррозе?

В первую очередь нужно повлиять на причину, которая привела печень к такому состоянию. При вирусных гепатитах – избавиться от вируса гепатита С и подавить репликацию вируса гепатита В. При токсическом поражении печени – исключить алкоголь или другие токсины. При ожирении печени – наладить контроль скачков сахара при диабете и уменьшить количество токсичных липидов. При аутоимунном гепатите – эффективно подавить агрессию иммунитета. Иначе говоря, крайне важно не просто поставить диагноз «цирроз», но и указать его этиологию (причины). Такой подход к лечению помогает замедлить повреждение печени и остановить разрушающий процесс.

Затем проводится оценка и ищутся пути профилактики/ коррекции эпизодов декомпенсации цирроза – кровотечений из варикозных вен, повторяющихся асцитов и эпизодов печеночной энцефалопатии, спонтанного бактериального перитонита и других инфекций: всех тех проявлений, которые могут здесь и сейчас привести к гибели пациента.

Ключевой момент – это оценка клинически значимой (то есть того уровня, который связан с высоким риском декомпенсации цирроза) портальной гипертензии. Что такое портальная гипертензия? Это выраженное повышение давления в системе воротной вены. Как лечим? Кардиологическими препаратами, но не всеми, а только теми, которые снижают давление в воротной вене – неселективными бета-блокаторами, к которым относятся карведилол, небиволол и пропранолол. Исходно у пациента с циррозом печени АД снижено за счет различных сосудистых нарушений, а потому бывает непросто подобрать бета-блокатор, не задев при этом АД. Начинаем с малых доз! Оптимально принимать их на ночь для уменьшения дискомфорта в связи с сонливостью. Важно: эти препараты снижают и частоту сердечных сокращений, что также требует контроля со стороны пациента и врача. Конечно, препараты дают лечебный эффект при постоянном длительном приеме, ведь цирроз не уходит, и току крови по-прежнему трудно пройти через плотную печень. Но именно терапия этими препаратами позволяет снижать частоту эпизодов декомпенсации при циррозе и сохранять годы жизни.

При обнаружении на ФГДС либо варикозно расширенных вен (узлов) пищевода (реже