Именно это позволяет нам влиять на течение МАЖБП, улучшая прогноз пациента, а потому мы активно работаем над уменьшением жира в теле, коррекцией аретриального давления (АД), сахарного диабета и атеросклероза.

Но если с течением болезни процесс образования фиброза (фиброгенез) преобладает над процессом его регрессии (фибролизисом), печень неминуемо заменяется рубцовой тканью с формированием цирроза.

Именно цирроз наряду с хроническими гепатитами В и С служит лидирующей причиной развития гепатоцеллюлярного рака печени (ГЦР) – риск до 6 % каждый год жизни с циррозом. Пациенты с МАСГ также рискуют, хоть и меньше, чем пациенты с циррозом. Ранее мы думали, что при МАЖБП формируется цирроз-рак, то есть сначала должен сформироваться цирроз, а уже потом ГЦР. Но последние данные говорят о том, что неблагоприятный МАСГ даже без цирроза может способствовать онкопроцессу в печени.

До определенного момента, если своевременно начать лечение, естественное течение МАЖБП потенциально обратимо (даже на начальных этапах фиброза).

Глава 8

Вечно молодой орган. Восстановление печени

Используя ретроспективную радиоуглеродную датировку рождения, исследователи показали, что независимо от возраста человека возраст печени всегда в среднем меньше трех лет. Печень обладает уникальной способностью восстанавливаться после повреждений, однако неизвестно, снижается ли эта способность с возрастом.

Как долго может восстанавливаться печень при продвинутом фиброзе или циррозе?

От нескольких недель до месяцев и даже лет – все зависит от исходного поражения и смогло ли лечение воздействовать на причину или патологический процесс, который ее повредил.

Тем не менее есть одно большое но – все это подействует, если начать лечение до того, как процесс повреждения дошел до точки невозврата. Это актуально как для фульминатного повреждения большей части печени, так и для цирроза – например, после избавления от вируса гепатита С печень части пациентов, увы, будет продолжать болеть, несмотря на устранение причины – около 10 % людей с циррозом класса В и С по классификации Чайлда – Пью не восстановят свою печень и будут продолжать нуждаться в трансплантации. В то же время большинство пациентов (даже с продвинутым фиброзом) демонстрируют значительные улучшения состояния печени и выраженности портальной гипертензии в течение двух лет после избавления от вируса С.

Гепатопротекторы, или Чего добилась мировая медицина в защите печени?

Итак, мы выяснили, что ключевой момент страданий печени кроется в формировании фиброза и последующем циррозе печени. Логично, что нам необходимы противофибротическе лекарства.

Спойлер: в настоящее время не существует эффективного метода лечения фиброза печени, кроме влияния на его причину (например, устранение вируса гепатита С), а также кардинального лечения – трансплантации. Но давайте обсудим достижения современной науки в этой сфере. В настоящее время около 120 препаратов проходят оценку эффективности в лечении фиброза печени. Они действуют на животных, но большинство клинических испытаний на людях либо не показали эффекта (в основном потому, что животные модели не отражают сложности фиброза печени у человека), либо оценены в малочисленных и коротких испытаниях. Тем не менее многие клинические испытания фаз II и III продолжаются, и в ближайшем будущем ожидается новая глава в сфере лечения фиброза печени. Перспективным антифибротическим эффектом могут обладать совсем не широко рекламируемые расторопша и силимарин, а препараты, влияющие на ключевые моменты активации звездчатых клеток и образования внутриклеточного матрикса.

Фиброз печени может быть вызван различными факторами, включая вирусы, алкоголь, ожирение и МАЖБП, каждый из которых может повреждать клетки печени, вызывая воспалительную реакцию. Такие клетки печени, как гепатоциты, макрофаги и звездчатые клетки, производят воспалительные цитокины (в основном интерлейкин-1β, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-α [ФНО-α]), большое количество которых непрерывно стимулируют звездчатые клетки, вызывая активацию, пролиферацию и секрецию многих цитокинов фиброза, включая α-SMA, TGF-β, коллаген-I и коллаген-. Последние, в свою очередь, выступают важными компонентами внеклеточного матрикса, хроническое накопление которого в конечном счете приводит к фиброзу печени.

Ингибирование активации и пролиферации звездчатых клеток и снижение накопления внеклеточного матрикса – наиболее важные методы обращения фиброза печени вспять.

Многочисленные исследования выявили множество мишеней для ингибирования процесса фиброза печени, что привело к разработке новых терапевтических препаратов, в основном активаторов PPAR α/δ, агонистов FXR, антагонистов CCR2/5, ингибитора галектина-3, аналога ГПП-1, ингибиторов VEGFR-2/PDGF-β, ингибитора LOXL2, ингибитора панкаспазы, ингибитора фосфодиэстеразы и ингибиторов сигнализации TGF-β.

PPARs – это члены суперсемейства ядерных рецепторов, а агонист PPAR элафибранор может ингибировать фиброз печени посредством прямого противовоспалительного действия и косвенного улучшения состояния окислительного стресса. Как эксперименты на животных, так и клинические испытания показали, что он обладает противофиброзной активностью при первичном билиарном холангите. Репрезентативный агонист фарнесоидных рецепторов (FXR), обетихолевая кислота, уменьшает воспаление печени и способствует деградации внеклеточного матрикса. Этот препарат одобрен в качестве терапии второй линии ПБХ, а также показал уменьшение воспаления, балонной дегенерации гепатитов и фиброза при НАСГ и продолжает изучаться. Однако ключевым фактором, ограничивающим его широкое использование, служат побочные эффекты в виде кожного зуда и повышения уровня холестерина в крови. С момента выхода обетихолиевой кислоты на рынок в мае 2016 года было подтверждено 19 случаев смерти, из которых в семи нарушение функции печени от умеренной до тяжелой степени могло быть вызвано использованием препарата сверх рекомендуемой дозы.

В марте 2024 года Управление по контролю над продуктами и лекарствами США одобрило препарат ресметиром (Rezdiffra) для лечения взрослых с нецирротическим НАСГ и умеренным или выраженным фиброзом в сочетании с диетой и физическими упражнениями. Ресметиром – селективный агонист β-подтипа рецепторов тиреоидных гормонов (THRβ). THRβ1 – преобладающая изоформа и экспрессируется в печени человека.

Печеночный THRβ усиливает поглощение и окисление свободных жирных кислот (ЖК), захват липидов и их расщепление, а также способствуют митохондриальному дыханию, стимулируют секрецию желчных липидов и клиренс холестерина из сыворотки, что приводит к снижению уровня проатерогенных липопротеинов. Кроме того, THRβ стимулирует нормальную пролиферацию гепатоцитов, в то же время подавляя ядерные сигнальные пути и ингибируя рост опухоли и формирование метастазов при ГЦР. Безопасность и эффективность Rezdiffra оценивались на основе анализа суррогатной конечной точки на 12-м месяце в 54-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором были задействованы 888 пациентов. Суррогатная конечная точка измеряла степень воспаления и фиброза печени. Спонсор должен провести пострегистрационное исследование для проверки и описания