Возможно, р53 является ключом к парадоксу Пето – странному явлению, замеченному в 1970-е гг. британским эпидемиологом Ричардом Пето. Крупные животные, такие как слон или кит, могут иметь в сотни раз больше клеток, чем люди. Даже с учетом их замедленного метаболизма это означает гораздо более высокий риск того, что какая-то из клеток мутирует и превратится в раковую. Тем не менее эти крупные млекопитающие обладают удивительной устойчивостью к раку и живут почти столько же, сколько и мы, и даже дольше. Люди наследуют по одной копии[99] гена, кодирующего p53, от каждого из родителей, но оказалось, что у слонов таких копий двадцать. И потому клетки этих животных способны распознавать малейшее повреждение ДНК и, обнаружив его, совершают самоубийство. Ученые всегда стремятся точно установить причину самого явления, поэтому они решили выяснить, что происходит при увеличении доли репарационных генов у животных других видов. Любопытный факт: исследования[100] на дрозофилах показали, что повышенная экспрессия генов репарации действительно увеличивает продолжительность жизни – но только в том случае, если гены были активны в течение всей жизни мушки. Если же эти гены не активируются до наступления зрелости, такого эффекта не возникает.
У ряда видов-долгожителей[101], о которых мы упоминали в главе 2, например у некоторых китов и гигантских черепах, также наблюдаются необычные вариации в числе и в типах генов-супрессоров опухолевого роста. Возможно, в ином случае они бы умирали от рака в гораздо более молодом возрасте. В целом, скорее всего, существует выраженная корреляция между высокой активностью генов репарации ДНК и продолжительностью жизни. Люди и голые землекопы[102], способные жить до 120 и 30 лет соответственно, имеют более высокую экспрессию генов репарации ДНК и связанных с ними сигнальных путей, чем мыши, которые живут лишь 3–4 года. Нам еще предстоит выяснить, обладают ли люди-долгожители необычайно эффективными механизмами репарации ДНК.
Как ни парадоксально, многие новые методы лечения рака[103] основаны на подавлении репарации ДНК. Дело в том, что раковые клетки имеют дефекты в некоторых механизмах репарации, поэтому ингибирование других путей восстановления не оставляет им никаких возможностей. Не в состоянии исправить собственную ДНК, раковые клетки отмирают. Однако это лишь краткосрочное решение для борьбы с агрессивными видами рака; как правило, блокировка репарации на долгий срок на самом деле повышает для организма риск развития рака и старения. Из-за сложной взаимосвязи, существующей между старением и онкологическими заболеваниями, использование наших знаний о повреждении и репарации ДНК для предотвращения старения является непростой задачей.
Хотя использовать репарацию ДНК непосредственно для продления жизни трудно, знания об этом процессе лежат в основе современного понимания практически всех процессов старения. Гены, по сути, управляют всем процессом жизни: они определяют, какой белок, когда и в каком количестве произвести; жить ли клеткам дальше или прекратить делиться; насколько эффективно клетки ощущают питательные вещества в окружающей их среде и реагируют на них; как различные молекулы и клетки взаимодействуют друг с другом. Гены контролируют иммунную систему, которая должна поддерживать хрупкий баланс и реагировать на вторжение патогенов, не вызывая хронического воспаления.
Непосредственное повреждение ДНК и кажущаяся парадоксальной реакция клетки на него – это лишь один из сценариев, по которым наша генетическая программа может изменяться и запускать старение. Дело в том, что у нашей ДНК есть две особенности. Во-первых, ее концевые сегменты имеют важное значение и они защищены, поскольку разрывы в них могут вызвать серьезные последствия. Во-вторых, то, как используется геном, не зависит исключительно от последовательности оснований в самой ДНК. При этом ДНК существует в тесном единстве с древними белками, так называемыми гистонами, и как она сама, так и ее белки-партнеры могут изменяться под воздействием факторов окружающей среды, влияя на то, как используются наши гены. Оказывается, что наш геном не является чем-то неизменным, а может меняться на ходу.
4
Проблема с концами хромосом
Более 100 лет назад один ученый в нью-йоркской лаборатории, разглядывая клетки, которые вырастил в чашках Петри, задавался вопросом: не открыл ли он секрет бессмертия? Алексис Каррель, французский хирург, к тому времени уже прославился как автор новаторской методики сшивания кровеносных сосудов, разорванных в результате несчастного случая или ранения, например ножевого. Его метод сшивания сосудов путем наложения миниатюрных, едва видимых швов преобразил многие области хирургии и даже в наши дни остается основным при пересадке органов. В 1904 г. Каррель уехал из Франции в Монреаль, а затем в Чикаго. Два года спустя, перебравшись в Нью-Йорк, он стал одним из первых исследователей в только что основанном Рокфеллеровском институте медицинских исследований (ныне Рокфеллеровский университет). Амбициозным ученым институт предлагал небывалые возможности, в том числе превосходные лаборатории и щедрое финансирование. А 34-летний Каррель определенно ставил перед собой большие цели.
Будучи хирургом, он мечтал научиться сохранять человеческие ткани живыми вне организма. В лаборатории можно выращивать культуры бактерий или дрожжей бесконечно долго. Отдельные бактерии или грибки в культуре стареют и отмирают, но культура продолжает расти, и в этом смысле она бессмертна. Однако, возможно ли это в отношении клеток и тканей высших форм жизни, например человека, ясности не было. Работая в Рокфеллеровском институте, Каррель решил провести длительную серию экспериментов и установить, можно ли бесконечно поддерживать жизнь культуры клеток той или иной ткани. Поместив в чашку Петри клетки из сердца куриного эмбриона и постоянно снабжая их питательными веществами, Каррель, казалось, подошел к великому открытию. Культуру можно было поддерживать годами. Эти клетки, по его утверждению, были бессмертными.
Сообщение об открытии было подано с большой помпой. Если клетки ткани могут жить вечно, рассуждали журналисты, тогда это доступно и тканям в целом и в конечном счете нам самим. В редакционной статье, опубликованной в 1921 г. в июльском номере журнала Scientific American, говорилось следующее: «Пожалуй, недалек тот день, когда большинство из нас сможет с полным основанием рассчитывать прожить сто лет. А если сто, то почему бы и не тысячу?»[104]
Однако Каррель ошибался.
Поначалу результаты работы французского ученого никто не оспаривал в силу его авторитета, и с годами бессмертие клеточной культуры стало догмой. Так продолжалось до тех пор, пока 30 лет спустя молодой ученый из Вистаровского института при Университете Пенсильвании Леонард Хейфлик не захотел проверить, изменится ли клеточная культура под воздействием экстракта раковых клеток. Он решил использовать метод Карреля для выращивания клеток человеческого эмбриона. К своему разочарованию, ученый обнаружил, что не может поддерживать рост этой культуры бесконечно. Сначала Хейфлик, недавно защитивший диссертацию по медицинской микробиологии и химии, решил, что где-то допустил ошибку. Возможно, неправильно приготовил питательный бульон или плохо вымыл лабораторную посуду. Однако в следующие три года он методично исключил все вероятные технические ошибки и пришел к выводу, что общепринятая гипотеза попросту неверна: обычные человеческие клетки в культуре не будут размножаться бесконечно. Они не бессмертны[105].
Хейфлик выяснил, что эти клетки могут делиться лишь ограниченное число раз, а затем этот процесс останавливается. В ходе оригинального эксперимента Хейфлик и его коллега Пол Мурхед взяли мужские клетки, которые уже делились много раз, и смешали с женскими, претерпевшими лишь несколько делений. Мужские клетки вскоре достигли предела и перестали делиться, а женские продолжили размножаться и в определенный момент стали преобладать в культуре. Каким-то образом старые клетки помнили, что они старые, даже в окружении молодых. Присутствие молодых не вызывало омоложения старых клеток, и деление у них прекращалось не из-за воздействия каких-нибудь химических веществ или вирусов, попавших в окружающую их среду. Для описания состояния, в котором клетки не могут больше делиться, Хейфлик и Мурхед предложили термин «клеточное старение» (клеточная сенесценция).
Другой молодой ученый, возможно, и занервничал бы, оспаривая столь общепринятую гипотезу, но только не Хейфлик, который не сомневался в своей правоте. Вместе с Мурхедом они описали результаты
